肠道“菌群搬家”：粪菌移植（FMT）能否成为克罗恩病治疗利器？

2025-02-13

克罗恩病（Crohn，CD）是一种原因不明的慢性非特异性炎症性疾病，全消化道均可受累，它是一种慢性、复发性的炎症性肠病（IBD），就像肠道内的一颗 “定时炸弹”，随时可能引爆一系列痛苦。目前，克罗恩病的病因尚未完全明晰，主流观点认为，它是遗传、免疫、环境、肠道菌群等多种因素 “联手” 导致的。由于病程反复，又被称之为不死的癌症。

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不死的癌症——克罗恩病


克罗恩病的发病率逐年上升，2023 年研究报道，中国城镇地区克罗恩病发病率约为 0. 71/10 万，男性好发于 30~34 岁，女性好发于25~29岁［1］ 。
克罗恩病的发病特点
克罗恩病的发病因素很多，包括遗传因素、免疫系统异常、环境因素、性别差异、年龄因素、微生物因素等。
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肠道菌群，克罗恩病的幕后黑手


肠道微生物群的失衡被认为是克罗恩病的重要致病机制之一。研究发现，克罗恩病患者的肠道微生物多样性降低，有益菌减少，攻击性细菌增加。特别是非结核分枝杆菌（如Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis）与克罗恩病的发病机制有关[2,3]。
IBD患者肠道微生物群多样性降低，拟杆菌门较少，普雷沃氏菌属（Prevotella）减少或没有，放线菌（Actinobacteria）、变形菌（Proteobacteria）如粘附侵袭性大肠杆菌（Escherichia coli）和梭杆菌（Fusobacteria）的增多，而特定细菌种群如参与胆汁酸（BA）代谢的梭状芽孢杆菌、丁酸梭菌减少[4]。
IBD患者中肠道微生物和BAs的改变
BAs主要由肝脏代谢产生，其中95%在肝脏中继续循环再利用，其余5%则进入肝肠进行4-12次的循环。BAs已被证实对脂质和脂溶性维生素的溶解至关重要，而肠道微生物群可以通过多种方式影响BAs代谢途径改变其组成
肠道菌群调节BA在肝肠循环中的代谢
03
FMT登场：独特的治疗新思路


目前，克罗恩病的治疗手段主要为抗生素、免疫调节剂等药物的治疗，肠道菌群移植（FMT）通俗来讲，就是将健康人粪便中的功能菌群，通过特定方式移植到患者的胃肠道内，从而重建患者肠道菌群，实现疾病的诊治。可别小瞧了这粪便中的菌群，它们可是肠道微生态的“主力军”，在人体健康中扮演着至关重要的角色。
在进行粪菌移植时，首先要经过严格的供体筛选。供体必须是身体健康、无传染病史、生活习惯良好的人群，他们需接受全面的身体检查，包括血常规、生化指标、传染病筛查以及粪便检测等，只有各项指标合格者才能成为供体。接着，采集供体的新鲜粪便，在无菌实验室环境下进行处理，一般会通过离心、过滤、稀释等精细步骤，去除杂质、有害菌以及未消化的食物残渣，提取出富含有益菌的粪菌悬液。最后，根据患者的具体情况，选择合适的移植途径，常见的有肠镜下移植，将粪菌悬液精准注入患者结肠；还有经鼻肠管或胃镜，让菌液到达小肠部位；也有通过灌肠方式，使菌液作用于直肠或乙状结肠。整个过程看似简单，实则每一步都需要严格把控，确保安全有效。
2019年，国家《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》将肠菌移植列为中低风险生物医学新技术。并于2022年通过了《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识》。
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FMT治疗克罗恩病的临床疗效


1989 年 Borody 等首次报道 FMT 用于治疗 CD 患者[5],至今只有 30 余年历史。但FMT在克罗恩病的治疗中显示出很好的应用前景。
1.临床缓解率77.8% FMT治疗克罗恩病效果显著
Suskind等运用FMT治疗9例儿童克罗恩病患者，效果显著，第2周时临床缓解率高达77.8%[6]。FMT后，5例患者主诉腹部疼痛，疼痛可能与FMT相关（4/5轻度腹痛），5例轻度腹胀可能与FMT相关，4例腹泻可能与FMT或FMT预处理有关。腹痛、腹胀和腹泻在48小时内恢复到基线或有所改善，一例患者出现轻微的FMT后胀气，一例患者出现轻度轻度鼻塞，这可能与手术无关，但更有可能
反映过敏反应。FMT后2周，9例患者中有7例临床缓解。
2.首例关于FMT治疗CD的随机对照研究
该研究为多中心单盲随机对照试验，入组了17名使用皮质类固醇（40 mg/天≤剂量≤1 mg/kg/天）3周内获得临床缓解的CD患者（HBI＜5），并随机接受FMT（n=8）或安慰剂（n=9）治疗，根据预定的时间表每周减少皮质类固醇10 mg，直到初始剂量的50%，然后再每周减少5mg，直到完全停止使用。进行了24周随访评估。FMT通过结肠镜进行移植，共移植50~100g肠菌，对照组移植生理盐水。
剔除FMT失败的患者数据，第10周FMT组中FMT成功患者的无激素临床缓解率为100%，对照组为44.4%，p=0.04。
进行治疗后，FMT组的alpha多样性、beta多样性增加。FMT组患者肠道菌群变化趋向供体（p＜0.01）。
3.联合治疗：1 + 1 > 2 的协同力量
在克罗恩病的治疗战场上，FMT与肠内营养（EN）的联合疗法正逐渐崭露头角，成为一种极具前景的综合治疗策略。
EN，也就是通过口服或管道将营养液注入患者胃肠道，为患者提供身体必需的营养。对于克罗恩病患者而言，它可不单单是补充营养这么简单。一方面，CD患者往往存在肠系膜脂肪聚集的情况，而EN能够显著降低这种脂肪聚集，恢复肠道膜脂肪形态，减少脂肪因子的释放，进而降低炎症水平，诱导疾病缓解；另一方面，食物中的某些抗原会激活免疫反应，破坏肠道黏膜，而EN通过避免这些有害食物成分的摄入，减少了食物抗原的暴露，阻止肠黏膜进一步受损，减少炎症因子产生以及肠菌群易位，打破疾病发展的恶性循环。同时，EN还能为肠粘膜提供充足营养，促进其修复，恢复屏障功能，避免肠上皮持续暴露于细菌抗原下，终止炎症反应的“瀑布效应”，并且在调节肠道菌群方面也有着不可忽视的作用，能让肠道菌群组成趋向有益的改变。
当FMT与EN强强联合时，更是能发挥出1 + 1 > 2的协同效应。从临床研究来看，多项试验都证实了这一点。有研究[8]选取21例对传统治疗无效的中、重度活动期CD患者，先经中消化道行单次FMT治疗，1周后加用肠内营养维持治疗12周。结果显示，FMT治疗后1周的临床有效率达到76.2%，其中52.4%达临床缓解；而后续联合EN治疗12周后，有效率和缓解率分别升至90.5%和76.2%，患者的HBI评分、C - 反应蛋白均下降，营养相关指标如体重、BMI、血红蛋白、白蛋白等都显著增加，且随访中无严重不良反应发生。这表明FMT率先诱导CD患者临床症状缓解，如同吹响冲锋号角，之后EN进一步巩固阵地，诱导和维持患者的长期缓解，两者相辅相成，不仅能更有效地诱导和维持活动期CD的缓解，还能纠正患者的营养不良状况，促进生长发育，为患者重建具有正常生理功能的肠道菌群，全方位助力患者对抗病魔，也为克罗恩病的治疗开辟了新的希望之路，让我们看到多手段综合治疗在未来医学发展中的巨大潜力。
总之，随着微生物组学、基因测序技术、生物信息学等前沿科技的飞速发展，我们相信，在不久的将来，克罗恩病的治疗会更上一层楼，FMT有望为克罗恩病以及更多肠道相关疾病患者带来更为可靠、持久的治疗效果，让患者重拾健康，拥抱美好生活。
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