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远离结直肠癌，早诊早治必须要从“肠”开始|元奥科普

2025-07-28

随着生活水平的提高，结直肠癌的发病率逐渐上升。结直肠癌是一种早期无明显症状的消化道恶性肿瘤，其发病率逐步攀升并呈现年轻化趋势。早期筛查、早期诊断以及及早期干预提供了有力的措施，可以降低死亡率，并改善预后。

随着对结直肠癌发病因素的深入探索，肠道菌群在结直肠癌发生和发展中扮演着重要角色。

结直肠癌患者的肠道菌群特征

与健康人相比，结直肠癌患者的肠道菌群具有特征性改变。尽管基于不同人群研究得出的结果不尽相同，但仍存在独立于地域/种族的结直肠癌相关肠道菌群，如具核梭杆菌、脆弱拟杆菌、消化链球菌、卟啉单胞菌及微小单胞菌等普遍被发现在结直肠癌中丰度升高，而与短链脂肪酸产生相关的菌群则普遍丰度降低。

一项通过对来自中国的74个结直肠癌患者和54个健康对照者的粪便标本进行宏基因组测序，确定了20个结直肠癌相关的微生物基因标志物，并在来自不同国家的3个队列中验证了其中4个标志物，表明尽管不同种族肠道菌群组成不同，结直肠癌相关的肠道菌群特征似乎具有普遍性。

总的来说，尽管来自不同种族的研究结果存在异质性，但经过荟萃分析后，一些共同特征仍可被发掘，如梭杆菌、单胞菌和卟啉单胞菌等菌属在所有荟萃分析中均被发现在结直肠癌患者中富集，且经过荟萃分析得到的结直肠癌相关微生物模型被证实具有比便潜血试验非劣甚至更优的预测潜能。

肠道菌群在结直肠癌的发生发展中的作用

肠道菌群及其代谢产物在结直肠癌发生和发展中有重要作用。有研究发现，将结直肠癌患者肠道菌群移植入小鼠肠道，可导致小鼠结直肠肿瘤发生率及其恶性程度显著上升。

大量实验证明，肠道菌群可能通过代谢产物、表观遗传、免疫调节、毒性作用、肠黏膜屏障损伤等途径参与结直肠癌的发生和发展。

# 肠道菌群代谢产物与结直肠癌

在肠道菌群与宿主相互作用过程中，其代谢产物发挥"信使"的功能，通过作用于特定靶点引起相应的生物学效应。短链脂肪酸(SCFA)是肠道菌群代谢产物的重要组成部分，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，可通过多重机制发挥抗炎、抗细胞增殖作用，抑制结直肠癌发生。

SCFA通过激活特异性的受体或G蛋白偶联受体(GPR)，来启动系列生物反应来影响基因转录。此外，其他肠道菌群代谢产物如吲哚衍生物、次级胆汁酸、多糖A等也能够对宿主的肠道环境产生影响，从而参与结直肠癌发生和发展。

# 肠道菌群的表观遗传修饰与结直肠癌

肠道菌群在表观遗传水平调控结直肠癌的发生和发展。在转录阶段，短链脂肪酸（SCFA）通过调节组蛋白修饰酶（HDAC和HAT）的活性来影响基因的转录，进而影响结直肠癌相关的生理和病理过程。在转录后阶段，肠道菌群及其代谢产物可能通过微RNA（miR）作为中介，影响结直肠癌的发生和发展。

# 肠道菌群的免疫调节作用与结直肠癌

肠道菌群通过影响宿主的免疫应答促进肿瘤发生，这是结直肠癌发生的重要机制之一。肠道菌群可通过其代谢产物影响不同亚群免疫细胞（如巨噬细胞、固有淋巴细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和肠上皮细胞）的细胞内代谢，并与多种炎症介质存在关联。

脆弱拟杆菌、具核梭杆菌、大肠埃希菌等几种特定的微生物能够通过调节炎症反应影响结直肠癌的发生。例如，产肠毒素脆弱拟杆菌感染能够诱导结肠组织STAT3的活化，促进IL-17产生。膳食来源的色氨酸在肠道菌群代谢作用下生成吲哚衍生物，通过作用于芳香烃受体，抑制T细胞向Th17和Th1细胞分化并产生抗炎介质，从而产生抗炎效应。与健康人相比，结直肠癌患者肠道菌群对色氨酸的代谢发生改变，这可能与结直肠癌的发生有关。

# 肠道菌群的毒性作用促进结直肠癌发生和发展

当肠道菌群紊乱、菌群代谢异常的原因会引起肠道菌群产生的毒性代谢产物，这些毒性代谢产物能够通过直接损伤宿主细胞DNA或干扰宿主细胞信号通路，诱导细胞癌变。细胞致死膨胀毒素（CDT）是一种基因毒素，能够诱导宿主DNA损伤。

在结直肠癌小鼠模型中，空肠弯曲杆菌通过产生CDT直接促进结直肠癌发生。粪肠球菌产生的超氧化物则能破坏染色体稳定性，从而促进结直肠癌的发生。产肠毒素脆弱拟杆菌可产生毒素，导致具有抑制肿瘤进展功能的上皮钙黏素裂解，从而启动一系列促癌信号转导。

# 肠道菌群通过损伤肠黏膜屏障功能促进结直肠癌发生和发展

肠黏膜屏障的破坏是肠道菌群参与结直肠癌发生的重要促发因素。在早期结直肠癌患者中，部分有促癌倾向的细菌与血清肠黏膜屏障相关蛋白间存在较强的正相关性。这提示促癌细菌和肠黏膜屏障相关蛋白具有作为生物标志物用于发现结直肠癌癌前病变和早期结直肠癌的潜能。

综上所述，鉴于肠道菌群在结直肠癌发生和发展中的重要作用，肠道菌群及其相关生物分子有望成为结直肠癌早期筛查和诊断的生物标志物。

肠道菌群在结直肠癌防治中的作用

肠道菌群通过多重机制参与结直肠癌的发生和发展，基于肠道菌群调节对健康人群或高风险人群施以综合性干预措施，有可能防止或减少结直肠癌的发生；而以肠道菌群为主要靶点进行干预，可能成为结直肠癌患者的一种前瞻性治疗或辅助治疗手段。

# 饮食调节

食物可能通过调节肠道菌群而对结直肠癌的发生起到促进或抑制作用。全谷物饮食能够有效降低结直肠癌的发生风险。在肠道菌群的代谢下，全谷物被分解为SCFA，发挥抗炎和抑制结肠细胞恶性增殖等作用，降低结直肠癌发生风险。

相反，红肉及加工肉制品的摄入会增加结直肠癌的发病风险。这类肉制品中的某些组分可在肠道菌群的代谢作用下生成具有潜在致病性的代谢产物，如三甲胺、氧化三甲胺和二氧化硫，促进结直肠癌发生和发展

# 微生物制剂的使用

一项对结直肠癌患者的随机对照试验结果显示，每天口服以胚芽乳杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌为代表的益生菌能够显著增强肠黏膜屏障功能。另一项随机对照试验结果显示，接受结直肠肿瘤切除的患者摄入干酪乳杆菌能够显著降低肿瘤复发率。

补充外源性微生物制剂，调节肠道微生态以预防或治疗结直肠癌，成为近年来兴起的研究热点。益生菌、益生元虽可以调节肠道菌群，但也具有一定的局限性，近年来，具有靶向调节功能的微生物靶向调节剂成为行业热点，为肠道菌群的修复与改善提供了新的解决方案。

# 肠菌移植

肠菌移植指将来自健康供体的肠道菌群移植到患者肠道内，通过重建肠道菌群来治疗疾病。

动物实验显示，肠菌移植可以减轻炎症反应，延缓结直肠癌进展。炎症性肠病患者具有较高的结直肠癌风险，临床研究显示肠移植对于炎症性肠病具有一定的治疗效果。

此外，肠菌移植还能够减轻结直肠癌常用化学治疗、放射治疗、免疫治疗等引起的不良反应，如腹泻、放射性肠炎、免疫检查点抑制剂相关性肠炎等。肠菌移植能够起到一定重塑肠道微生态的作用，可能成为一种潜在的结直肠癌治疗手段。

小结：

肠道菌群作为环境因素与宿主之间的桥梁，与结直肠癌的发生和发展密切相关。探索肠道菌群在结直肠癌发生和发展中的内在作用机制，尤其是肠道菌群介导下的肠内环境促进结直肠癌发生的机制，有助于为结直肠癌的病因预防提供坚实的理论基础。随着肠道菌群与结直肠癌相关研究的不断深入，靶向肠道菌群的措施有望成为结直肠癌临床预防、诊疗策略中的重要组成部分。

参考文献：

[1] 余秋雨, 崔伯塔. 肠道菌群在结直肠癌发病、早诊及防治中的研究进展 [J] . 中华消化杂志, 2023, 43(5) : 348-351. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20230119-00026.

[2] 陈米芬, 沈琳, 李健. 肠道菌群与结直肠癌[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2021, 10(01): 34-44. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2021.01.005.

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